政策法規
藥品不良反應信息通報（第62期）
作者： 來源：神宇醫藥 日期：2014-08-06 15:36:35
編者按：
藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發布，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極的作用。
《藥品不良反應信息通報》國外信息版主要介紹有關國家藥品監督管理部門發布的最新安全性信息，分析安全性信息發布的背景及相關技術資料，同時參考通報品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的安全性。發布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫務工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應監測信息，降低或避免嚴重不良反應的重復發生
本期通報的品種是曲美他嗪，屬于心血管系統藥物。根據國家藥品不良反應監測數據信息評價情況，結合歐盟藥品管理局發布的監管措施，國家食品藥品監督管理總局建議曲美他嗪僅用于對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩定型心絞痛患者的對癥治療，不再用于耳鳴、眩暈的治療；帕金森病等運動障礙禁用和嚴重腎功能損害患者禁用。為使廣大醫務人員和患者了解該藥品的使用風險，國家食品藥品監督管理總局特發布此期藥品不良反應信息通報。
限制曲美他嗪適應癥并警惕其引起的運動障礙等安全性風險
曲美他嗪屬于心血管系統藥物。根據國家藥品不良反應監測數據信息評價情況，結合歐盟藥品管理局發布的監管措施，國家食品藥品監督管理總局建議曲美他嗪僅用于對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩定型心絞痛患者的對癥治療，不再用于耳鳴、眩暈的治療；帕金森病等運動障礙禁用和嚴重腎功能損害患者禁用。為使廣大醫務人員和患者了解該藥品的使用風險，國家食品藥品監督管理總局特對曲美他嗪的安全性問題進行通報。
一、產品基本情況
曲美他嗪作為抗心絞痛藥物，具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠脈及循環血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產生，同時能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡。適應癥有（1）臨床用于心絞痛發作的預防性治療；（2）眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療。國外適應癥還包括血管原因導致的視力下降和視野障礙的輔助性治療。
1978年，法國施維雅藥廠研制的曲美他嗪在法國獲得上市許可，目前曲美他嗪在全球90多個國家上市。2000年，曲美他嗪在我國上市，目前有片劑（20 mg）和緩釋片劑（35 mg）兩種劑型，涉及生產企業11家。
二、歐盟對曲美他嗪的風險評估以及采取的監管措施
（一）有效性評估證據
歐盟于2011年4月啟動了2001/83/EC指令第31條項，對曲美他嗪風險/獲益進行再評價，目前已完成了對現有安全性和有效性的數據評價，具體如下：
1.用于心絞痛的治療
CHMP評估了曲美他嗪治療心絞痛的所有研究項目：TRIMPOL-Ⅱ研究1、Sellier的研究2以及來自VASCO研究3，這些數據都支持曲美他嗪在治療心絞痛患者中具有療效，在β-受體阻斷劑的基礎上附加使用曲美他嗪時也具有療效。此外，Manchanda展開的兩項研究和其他四項小樣本研究4-5結果顯示，在鈣通道阻滯劑（CCB）的基礎上附加使用曲美他嗪時同樣具有療效。CHMP認為曲美他嗪可以作為一種附加治療藥與一線抗心絞痛藥物聯合使用，特別是那些因為血流動力學不耐受性或心率變時性功能不全而無法使用其他抗心絞痛藥物單獨治療的患者。
2.用于耳、鼻、喉科的治療
CHMP評估了曲美他嗪在耳鼻喉科適應癥方面的九項臨床研究（Wayoff，1984年6；Sterkers，2001年；Vitte，2002年7；Haguenauer，1980年8；Kluyskens，1990年9；Martini，1990年10；Morgon，1990年11；Coyas，1990年12；法國耳蝸研究），納入這些研究的大部分患者都存在多種嚴重程度不同的疾病，且未對這些疾病進行病理學分層，治療時間非常有限（2至3個月），不符合這些疾病必需長期治療的要求。這些數據無法支持曲美他嗪對患有耳鳴、眩暈或聽力下降癥狀的患者的臨床治療中獲益。CHMP認為應該刪除曲美他嗪在耳鼻喉科方面的適應癥。
3.用于眼科的治療
CHMP評估了曲美他嗪在眼科適應癥方面的九項臨床研究（Guillaumat，1982年13；Millara，1988年14；Nowak，2007年15；Couderc，1984年；Aron-Rosa，1988年；法國ARMD 2,2008年；Cornand，1982年16；Cordella，1982年17；Perdriel，1988年18），其中八項研究納入的患者存在多種復雜的嚴重程度不同的疾病，且未對這些疾病進行病理學分層，治療時間短（2至6個月之間），不符合這些疾病需要長期治療的要求。CHMP認為這些數據不足以支持曲美他嗪在輔助治療血管原因所致的視力下降和視野障礙方面的臨床有效性，建議刪除。
（二）安全性的評估證據
此外，歐盟還對曲美他嗪的安全性進行了評估，結果如下：
CHMP認為含曲美他嗪類藥物應禁用于帕金森綜合征、震顫、不安腿綜合征以及其他相關運動障礙的患者，并對說明書進行修改，添加曲美他嗪可能引起帕金森綜合征的警告事項。
已有的文獻中報道：曲美他嗪撤藥之后，帕金森癥狀呈去激發陽性（撤除曲美他嗪后癥狀減輕或消失）和再激發陽性（再次使用曲美他嗪后癥狀再次出現）；曲美他嗪組與抗帕金森氏病藥物聯合使用時不良反應率明顯高于對照組；與對照組相比，服用曲美他嗪之后，開始服用抗帕金森氏病藥物的患者人數明顯增多。
老年患者可能由于腎功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有較高曲美他嗪血漿藥物濃度，發生嚴重不良事件的頻率更高（Emeriau PK研究），CHMP認為含曲美他嗪類藥品應禁用于嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率<30 ml/min），對于中度腎功能損害（肌酐清除率【30-60】ml/min）的患者應降低日劑量。此外風險管理計劃還納入了新的、罕見的不良反應，包括血小板減少癥、粒細胞缺乏癥和肝臟疾病，并添加到說明書的【不良反應】中。CHMP還要求開展上市后安全性研究，監測所有重要的、潛在的已識別風險，特別是帕金森氏病。
（三）采取的監管措施
對全部現有數據進行評估后，歐盟藥品管理局發布消息，建議限制曲美他嗪適應癥的使用，僅用于對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩定型心絞痛患者的對癥治療。對于該藥的其他的適應癥（眩暈、耳鳴和視覺障礙），CHMP認為臨床有效性證據不足，建議刪除這些適應癥。
歐盟還對與曲美他嗪有關的運動障礙進行了評估，包括帕金森綜合征、不安腿、震顫和走路不穩等，CHMP建議在產品說明書中增加新的禁忌癥和警告以降低使用該藥可能引起的運動障礙的風險，醫生不應將曲美他嗪處方給有帕金森氏癥狀、不安腿、震顫和走路不穩等運動功能障礙的患者。老年患者可能由于腎功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有較高曲美他嗪血漿藥物濃度，發生嚴重不良事件的頻率更高，CHMP認為含曲美他嗪類藥品應禁用于嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率<30 ml/min），對于中度腎功能損害（肌酐清除率【30-60】ml/min）的患者應降低日劑量。此外，CHMP建議在說明書中納入了新的、罕見的不良反應，包括血小板減少癥、粒細胞缺乏癥和肝臟疾病。
三、國內藥品不良反應監測情況
（一）總體情況
截至2013年12月31日，國家藥品不良反應數據庫中共收到曲美他嗪不良反應/事件報告1609例，其中嚴重報告21例，占報告總數的1.3%，無死亡病例。
（二）用藥原因分析
1609例不良反應/事件報告中，用于治療心腦血管疾病的有1367例，占所有病例報告的84.9%，其中用于治療心絞痛的645例，用于治療其他心腦血管疾病（包括高血壓、冠心病、心功能不全、腦梗塞等）的722例；用于治療耳鳴、眩暈的有143例，占所有病例報告的8.88%。
（三）不良反應表現分析
曲美他嗪的不良反應表現共計2270例次，主要累及系統-器官為胃腸系統損害（65.24%）、皮膚及其附件損害（12.60%）、中樞及外周神經系統損害（8.19%）、全身性損害（4.41%）、心血管系統損害（1.98%）。
不良反應主要表現為惡心、嘔吐、皮疹、胃腸道不適、瘙癢、頭暈、頭痛、心悸等。其中有20例運動功能障礙，表現為震顫（14例次）、步幅減小（3例次）、運動障礙（2例次）和舌麻痹（1例次）；2例次肝功能異常；未收到血小板減少癥、粒細胞缺乏癥的不良反應/事件報告。
四、WHO藥品不良反應監測情況
截至2013年12月31日，WHO共收到曲美他嗪的不良反應報告1193例，涉及1642例次，主要累及系統-器官為皮膚及其附件損害（17.05%）、中樞及外周神經系統損害（16.14%）、胃腸系統損害（13.21%）等。
其中運動功能障礙45例次，占2.74%；血液淋巴系統損害97例，占5.91%；肝膽系統損害61例，占3.71%。
五、建議
（一）曲美他嗪僅用于對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩定型心絞痛患者的對癥治療，不再用于耳鳴、眩暈的治療。
（二）帕金森病、帕金森綜合征、震顫、不安腿綜合征、以及其他相關的運動障礙禁用和嚴重腎功能損害（肌酐清除率<30 ml/min）者禁止使用曲美他嗪。
（三）使用曲美他嗪治療，應密切關注曲美他嗪導致的帕金森綜合征（震顫、運動不能、張力亢進），步態不穩，不安腿綜合征，其他相關運動障礙以及粒細胞缺少癥、血小板減少癥、血小板減少性紫癜、肝炎等不良反應
（四）中度腎功能損害（肌酐清除率30-60 ml/min）患者和老年患者，用藥劑量需適度調整。
（五）相關藥品生產企業應將用藥風險及時告知醫務人員和患者，加強藥品不良反應監測工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用藥安全。
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（來源：國家食品藥品監督管理總局網站）
