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CFDA最新消息：仿制藥一致性評價有調整
作者： 來源： 日期：2017-06-12 10:53:46
醫藥網6月12日訊 6月9日，國家食藥監總局發布《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告（征求意見稿）》，文件表示，為落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）文件精神，根據前期工作情況，國家食品藥品監督管理總局對仿制藥質量和療效一致性評價工作進行了部分調整，組織起草了《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告（征求意見稿）》，現向社會公開征求意見，修改意見于2017年7月9日前通過電子郵件反饋至國家食品藥品監督管理總局。
根據國家食藥監局同時發布的文件起草說明，仿制藥一致性評價調整主要包括參比制劑、原研藥品地產化品種、可以開展生物等效性試驗機構范圍等11項內容調整。
同時，國家食藥監總局還公布了仿制藥一致性評價的流程圖，以及《仿制藥質量和療效一致性評價受理審查指南（需一致性評價品種）（征求意見稿）》、《仿制藥質量和療效一致性評價受理審查指南（境內共線生產并在歐美日上市品種）（征求意見稿）》及相關單據，向社會公開征求意見。同樣，征求意見稿的截止日期為2017年7月9日。
附：仿制藥質量和療效一致性評價工作流程圖
同日，國家食藥監總局接連發布兩批參比制劑名單，進一步擴大了官方確認的參比制劑名單。
從公布的名單范圍來看，目前參比制劑主要來自美國橙皮書、日本橙皮書、原研進口和歐盟上市，歐盟上市限制了品種的上市國家。
系列政策發布后，仿制藥一致性評價政策要發生哪些變化？下面是CFDA的文件。
附：文件全文
總局辦公廳公開征求《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告（征求意見稿）》意見
《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》起草說明
一、關于參比制劑有關內容的調整
將《關于發布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個技術指導原則的通告》（食品藥品監管總局通告2016年第61號）中參比制劑遴選順序調整為（一）原研藥品：進口原研藥品、原研企業在中國境內生產上市的藥品，未進口原研藥品；（二）在原研企業停止生產的情況下，可選擇美國、日本或歐盟獲準上市并獲得參比制劑地位的藥品。
在《關于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關事宜的公告》（食品藥品監管總局公告2016年第120號）、《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（食品藥品監管總局通告2016年第80號）、《關于發布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）的通告》（食品藥品監管總局通告2016年第120號）基礎上，明確允許企業自行從境外采購參比制劑。
二、關于原研藥品地產化品種有關內容的調整
將《關于落實<國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見>有關事項的公告》（食品藥品監管總局公告2016年第106號，以下簡稱2016年第106號公告）中原研藥品地產化品種須開展一致性評價，修改為根據變更情況分類處理：屬于上市后未發生較大變更的，或上市后發生較大變更但經審評后不影響質量和療效的，經過食品藥品監管總局審核和核查后，可以選擇為參比制劑。屬于上市后發生重大變更并與原產國同產品質量療效存在差異的，由企業在本公告發布30天內對社會發布聲明，說明存在的差異及原因，并按照要求開展一致性評價。
三、關于可以開展生物等效性試驗機構范圍的調整
明確一致性評價中的生物等效性試驗可以在現有經認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行。
四、關于中國境內企業生產的在歐、美、日上市的品種有關內容的調整
在《關于發布仿制藥質量和療效一致性評價工作程序的公告》（食品藥品監管總局公告2016年第105號，以下簡稱2016年第105號公告）基礎上，明確在歐盟、美國或日本批準上市的仿制藥已在中國上市但采用不同生產線或處方工藝不一致的，申請人可用境外上市申報資料申請變更。中國境內企業在歐、美、日上市的品種境外生物等效性研究數據需接受現場檢查。
五、關于受理程序的調整
將2016年第105號公告、2016年第106號公告中一致性評價受理程序調整為總局集中受理。
六、關于檢查/核查程序的調整
將2016年第105號公告、2016年第106號公告中檢查/核查程序調整為立卷審查后根據需要有因開展生產現場檢查、研制現場檢查、臨床試驗數據核查。
七、關于檢驗程序的調整
將2016年第105號公告、2016年第106號公告中檢驗程序調整為企業報送資料前自行檢驗或送藥品檢驗機構或第三方機構復核檢驗，食品藥品監管總局根據審評和現場檢查視情況抽檢。
八、關于審評程序的調整
將2016年第105號公告、2016年第106號公告中審評程序調整為受理后45日內開展立卷審查，不符合要求的不予批準，審評工作一般應在受理后120日內完成。
九、關于一致性評價技術審評機構的調整
將2016年第105號公告、2016年第106號公告中承擔一致性評價的技術審評機構由一致性評價辦公室調整為食品藥品監管總局藥品審評中心。食品藥品監管總局藥品審評中心設立合規辦公室，協調有因檢查、抽檢以及審評等相關環節。
十、關于爭議處理程序的調整
將2016年第105號公告中爭議處理程序調整為申請人向食品藥品監管總局藥品審評中心提出會議溝通申請，會議溝通后申請人仍有異議的，召開專家咨詢委員會公開論證。
十一、關于化學藥品注冊分類改革方案發布前仿制藥注冊申請有關事宜
在《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44）號）、《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（食品藥品監管總局公告2015年第230號）基礎上明確對正在審評中的按照原化學藥品注冊分類受理的仿制藥注冊申請，申請人認為達到與原研藥品質量和療效一致要求的，無需撤回后重新申報，可向食品藥品監管總局藥品審評中心提出按與原研藥質量和療效一致的標準審評的申請。
關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告（征求意見稿）
為做好仿制藥質量和療效一致性評價工作（以下簡稱一致性評價），現就有關問題公告如下：
一、為便于企業選擇參比制劑，食品藥品監管總局（一致性評價辦公室）將把《關于落實<國務院辦公廳關于仿制藥質量和療效一致性評價的意見>有關事項的公告》（食品藥品監管總局公告2016年106號）所附289個品種的原研企業藥品列出清單并向社會公布，供企業選擇參比制劑時參考。清單分為已在中國境內上市和未在中國境內上市兩類。建議企業按以下順序選擇其一作為參比制劑備案：
（一）原研藥品：進口原研藥品、原研企業在中國境內生產上市的藥品、未進口原研藥品；
（二）在原研企業停止生產的情況下，可選擇美國、日本或歐盟獲準上市并獲得參比制劑地位的藥品。
二、企業報食品藥品監管總局（一致性評價辦公室）備案的參比制劑全部向社會公開，由食品藥品監管總局（一致性評價辦公室）區別情況提出指導性意見：
（一）可以確認符合參比制劑條件的；
（二）存疑的；
（三）明顯不符合條件的。
對于（二）（三）兩種情況是否繼續進行研究或重新選擇參比制劑，由企業自主決定并承擔相應的責任。
三、企業自行從境外采購的參比制劑產品，在提交一致性評價資料時需提供購買憑證、產品包裝及說明書等材料，或以其他適當方法證明所用參比制劑是標明企業的產品。企業發現所使用的參比制劑產品為假冒產品的，應中止正在進行的研究工作，報告食品藥品監管總局（藥品審評中心）；監管部門發現企業使用的參比制劑產品為假冒產品的，應及時通報相關企業，中止審評審批，已批準上市的要撤銷批準文件并向社會公開信息，責成企業作出解釋并根據情況立案調查。
四、根據《國務院辦公廳關于進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》（國辦發〔2017〕13號），對生物等效性試驗機構實行備案制管理。一致性評價中的生物等效性試驗可以在現有經認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行。生物等效性試驗發起方可以聘請具備評估能力的第三方按藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）要求對開展生物等效性試驗的機構進行評估。
五、生物等效性試驗開始之前，發起方應按食品藥品監管總局《關于藥物臨床試驗信息平臺的公告》的要求將開展試驗的項目、臨床試驗機構、樣本分析機構、參比制劑等信息在食品藥品監管總局藥品審評中心藥物臨床試驗登記與信息公示平臺登記。省級食品藥品監管部門加強對臨床試驗機構的日常監管，發現問題及時報告食品藥品監管總局食品藥品審核查驗中心。
六、對符合《人體生物等效性試驗豁免指導原則》的品種，以及不適合開展人體內研究的品種，食品藥品監管總局（藥品審評中心）區別情況，分批公布具體品種名單，并提出此類品種一致性評價的指導性意見。
七、《仿制藥質量和療效一致性評價品種分類指導意見》中原研企業在中國境內生產上市的品種，按照以下情況區分：
屬于上市后未發生較大變更的，或上市后發生較大變更但經審評并不影響質量和療效的，由食品藥品監管總局審核和核查后，可以選擇為參比制劑。
屬于上市后發生重大變更并與原產國相同產品質量療效存在差異的，由企業在本公告發布30天內對社會發布聲明，說明存在的差異及原因，并按照要求開展一致性評價。
八、對上市前按照與原研藥品質量和療效一致性原則申報和審評的品種，生產企業應評估是否滿足現行仿制藥質量和療效一致性評價技術指導原則要求。經評估達到要求的，生產企業可向食品藥品監管總局（藥品審評中心）提出免于參加一致性評價的申請，將原注冊申請資料及生物等效性試驗資料一并報食品藥品監管總局（藥品審評中心）。對基于原注冊申報資料提交的一致性評價資料的審評，重點審核原有資料和臨床試驗數據的真實性和完整性。經評估達不到要求的，應當按要求進行一致性評價。
對正在審評中的按照原化學藥品注冊分類受理的仿制藥注冊申請，申請人可向食品藥品監管總局提出按與原研藥質量和療效一致的標準審評的申請。審評通過的，視為通過一致性評價。
九、支持中國境內企業生產的在歐盟、美國或日本批準上市的藥品在中國上市。
（一）在歐盟、美國或日本批準上市的仿制藥已在中國上市并采用同一生產線同一處方工藝生產的，申請人需提交境外上市申報的生物等效性研究、藥學研究數據等技術資料，由食品藥品監管總局（藥品審評中心）審評后允許其使用通過一致性評價的標識，享有通過一致性評價的相關政策。
（二）在歐盟、美國或日本批準上市的仿制藥已在中國上市但采用不同生產線或處方工藝不一致的，企業需按一致性評價的要求，以境外上市申報的處方工藝和生物等效性研究、藥學研究數據等技術資料向食品藥品監管總局（藥品審評中心）遞交變更申請，審評通過后，批準變更處方工藝，允許其使用通過一致性評價的標識，享有通過一致性評價的相關政策。
（三）在歐盟、美國或日本上市但未在中國境內上市的，經臨床研究證實無種族差異的，可使用境外上市申報的生物等效性研究、藥學研究數據等技術資料向食品藥品監管總局（藥品審評中心）提出上市申請；可能存在種族差異的，應開展相應的臨床試驗。
（四）上述生物等效性數據、藥學研究數據等技術資料，應是用于向歐盟、美國或日本監管部門申請上市的研究數據，應符合中國現行技術指導原則要求并需接受食品藥品監管總局現場檢查。對提供虛假的證明文件、資料、樣品或者其他欺騙手段取得藥品批準證明文件的，撤銷批準證明文件。
上款所述藥品包括其在中國境內生產的以在境外設立或收購的控股附屬企業名義上市的情形。在境外設立的由中國公民投資或參股、控股的企業，其在境外生產的藥品仍按進口藥品申請上市許可。
十、企業報送一致性評價申請時，由申請人所屬技術研究部門或委托藥品檢驗機構、第三方機構等出具樣品檢驗報告，作為申報資料之一報送食品藥品監管總局。食品藥品監管總局將在相關網站公布具備藥品質量復核能力的機構名單。
十一、食品藥品監管總局藥品審評中心設立合規辦公室，協調有因檢查、抽檢以及審評等相關環節，提高檢查、檢驗和審評工作的質量和效率，保證檢查員和審評員按同一標準對申請一致性評價藥物進行檢查和審評。審評、核查、檢驗需按食品藥品監管總局有關規定進行，并記入藥品相關檔案。審評、核查、檢驗工作人員需對相關結論負責。
十二、申請人需對其申報的數據承擔全部法律責任。上述第七、八、九、十條所述各類藥品審評過程中發現申報資料存在真實性問題的，不予批準，并由食品藥品監管總局（稽查局）會同食品藥品審核查驗中心依法立案調查，撤銷原藥品批準文號，追究相關責任人法律責任。申報資料存在完整性問題的，不予批準，退回申請申請人可完善后重新申報。
十三、自公告發布之日起，仿制藥質量和療效一致性評價申請由食品藥品監管總局受理和舉報中心負責受理或接收。
（一）屬于改變處方工藝的仿制藥（包括進口仿制藥），應參照《藥品注冊管理辦法》的有關要求，提出補充申請，在申請表特別申明事項中注明 “一致性評價申請，處方工藝有變更”。國產仿制藥申報資料應符合《關于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關事宜的公告》（食品藥品監管總局公告2016年第120號）、《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（食品藥品監管總局通告2016年第80號）資料要求。進口仿制藥可按照2016年120號通告或80號通告要求提交申報資料；也可以按照ICH規定的CTD境外全套技術資料，以及2016年120號通告要求的“概要”部分。
（二）屬于未改變處方工藝的一致性評價申請，應填寫藥品補充申請表，在申請表特別申明事項中注明“一致性評價申請，處方工藝未變更”。申報資料應符合本條第（一）項或有關通告、公告的要求。
（三）屬于在歐盟、美國或日本批準上市的中國境內生產的仿制藥已在中國上市并擬采用與境外上市藥品同一生產線同一處方工藝生產的，應填寫藥品補充申請表，在申請表特別申明事項中注明“同一生產線一致性評價申請，處方工藝有變更”或“同一生產線一致性評價申請，處方工藝未變更”。申報資料應符合本公告第十項的相關要求。
（四）食品藥品監管總局受理和舉報中心簽收資料5日內，由藥品審評中心對申報資料進行形式審查，符合要求的，由受理和舉報中心出具受理通知書（處方工藝有變更的）或接收通知書（處方工藝未變更的）；不符合要求的，出具不予受理通知書（處方工藝有變更的）或不予接收通知書（處方工藝未變更的），并說明理由。
十四、受理后，食品藥品監管總局藥品審評中心對企業申報資料進行立卷審查。符合要求的，于45天內予以立卷；不符合上述要求的，不予批準，并說明理由。
食品藥品監管總局藥品審評中心根據立卷審查情況提出有因檢查和抽檢的需求，由食品藥品監管總局食品藥品審核查驗中心統一組織進行對研制現場、生產現場或臨床試驗數據的有因檢查或抽樣。需要檢驗的，指定有關檢驗機構。申請人需保證抽檢樣品與本公告第十一條所述檢驗樣品的質量和療效一致。有因檢查工作一般在立卷審查結束后60天內完成。
十五、食品藥品監管總局藥品審評中心匯總有因檢查和樣品檢驗的情況，提出是否通過一致性評價的綜合審評意見。通過的，由食品藥品監管總局藥品審評中心核發批準證明文件，收錄入《中國上市藥品目錄集》，允許其使用通過一致性評價的標識，享有通過一致性評價的相關政策。
審評工作一般應當在受理后120天內完成。經審評認為需申請人補充資料的，申請人應在40天內一次性完成補充資料。
十六、對企業申報的一致性評價申請，審評結論均向社會公開。對通過一致性評價的品種，向社會公開其產品說明書、企業研究報告及生物等效性試驗數據，涉及企業生產工藝及其參數等技術秘密的，按照食品藥品監管總局有關規定執行。具體標準由食品藥品監管總局藥品審評中心另行規定。對未通過一致性評價的品種，將在公布不予通過決定的同時說明不予通過的理由。
十七、對于一致性評價綜合審評結論不予通過的，由食品藥品監管總局藥品審評中心告知企業。企業有不同意見的，可以在相關結論公布之日起（或通知申請人）15天內申請進行會議溝通并提交書面意見。食品藥品監管總局藥品審評中心在接到申請的15個工作日內做出是否召開會議的決定并書面通知申請人。申請人需于會議召開前20個工作日內準備書面意見送達食品藥品監管總局藥品審評中心。食品藥品監管總局藥品審評中心需在接到申請人書面意見后20個工作日內召開溝通會議。
經溝通后企業仍有異議的，可以向食品藥品監管總局藥品審評中心申請召開專家咨詢委員會公開論證。由藥品審評中心根據專家論證結論作出意見，報食品藥品監管總局作出決定。專家咨詢委員會召開的辦法和程序按食品藥品監管總局有關規定執行。
十八、同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產企業相同品種的一致性評價申請。
對由于通過一致性評價的生產企業數量少而影響市場供應的國家基本藥物目錄品種，由食品藥品監管總局會同相關部委發布清單，鼓勵企業研發申報仿制藥。藥品清單將根據品種一致性評價通過情況進行動態調整。
食品藥品監管總局鼓勵具有上市許可持有人資格的企業，將通過一致性評價的藥品委托其他生產企業生產，以擴大產量，滿足市場需要。
十九、食品藥品監管部門工作人員對企業申報文件中的技術秘密和商業秘密以及藥品審評和檢查過程負有保密的義務。如有證據證明食品藥品監管工作人員泄露企業技術秘密和商業秘密的，按食品藥品監管總局保密管理有關規定處理；涉嫌犯罪的，將移交司法機關追究刑事責任。外聘執行臨時工作任務的審評員和檢查員，需簽署保密協議，對違反保密協議的，依協議規定處理。
二十、食品藥品監管總局鼓勵社會各界對企業一致性評價藥品研發、生產行為進行監督，對違法行為進行舉報。鼓勵社會各界對藥品審評和檢查檢驗行為進行監督。對舉報者給予保密并按有關規定予以獎勵。
