行業(yè)動(dòng)態(tài)
國家飛檢兩藥企被立案調(diào)查 GMP被收產(chǎn)品召回
作者： 來源： 日期：2016-12-12 09:44:08
醫(yī)藥網(wǎng)12月9日訊 年關(guān)將至，國家局飛檢風(fēng)暴仍在繼續(xù)！
繼12月7日通報(bào)吉林永利藥業(yè)股份有限公司等5家企業(yè)生產(chǎn)的6批次藥品檢出松香酸或808猩紅后，昨日（12月8日），國家食藥監(jiān)總局一連發(fā)布兩條飛行檢查情況公告，四川西昌楊天制藥有限公司、湖北諾得勝制藥有限公司均被要求封存其庫存違法生產(chǎn)產(chǎn)品，收回《藥品GMP證書》，責(zé)令召回已銷售產(chǎn)品，對(duì)企業(yè)違法違規(guī)生產(chǎn)行為立案調(diào)查。
連續(xù)兩天，已有7家中藥企業(yè)出事了。可見，在藥監(jiān)部門的各種飛檢“組合拳”之下，中藥企業(yè)面臨著巨大的壓力。
▍中藥企業(yè)飛檢，屢現(xiàn)質(zhì)量問題
根據(jù)國家食藥監(jiān)總局發(fā)布兩條飛行檢查情況公告，四川西昌楊天制藥有限公司和湖北諾得勝制藥有限公司均為中藥企業(yè)。
四川西昌楊天制藥有限公司違規(guī)生產(chǎn)萬應(yīng)膠囊，涉嫌批生產(chǎn)記錄不真實(shí)，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)不真實(shí)，在萬應(yīng)膠囊藥粉中非法添加鹽酸小檗堿，物料管理混亂等問題。
湖北諾得勝制藥有限公司違規(guī)生產(chǎn)沉香化氣丸，涉嫌篡改、編造檢驗(yàn)原始記錄，非法添加松香酸類物質(zhì)，無法提供成品入庫出庫紙質(zhì)或電子數(shù)據(jù)，發(fā)票與匯總表中批次、數(shù)量、供貨單位不一致，未對(duì)陳皮、麥芽藥材的黃曲霉毒素進(jìn)行檢驗(yàn)等問題。
無論是12月7日通報(bào)的5家企業(yè)生產(chǎn)的6批次藥品檢出松香酸或808猩紅，還是上述的兩家藥企，都涉及擅自更改生產(chǎn)工藝的問題，這將嚴(yán)重的影響藥品的藥效和質(zhì)量。
其實(shí)，擅自更改生產(chǎn)工藝的問題，早就在被藥監(jiān)部門盯上了。
早在2007年，國家藥監(jiān)管理部門就已經(jīng)提出藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)專項(xiàng)整規(guī)行動(dòng)下一步要把重點(diǎn)放在生產(chǎn)工藝檢查上，監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)按照核定工藝組織生產(chǎn)，決不允許以任何借口，擅自改變生產(chǎn)工藝和處方。
在今年8月11日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對(duì)工作的公告》（征求意見稿），要求藥品生產(chǎn)企業(yè)自公告發(fā)布之日起對(duì)每個(gè)批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝（中藥為制法）開展自查，排除質(zhì)量安全隱患。根據(jù)公告，在11月1日起，國家食藥監(jiān)總局將組織專家對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展飛行檢查。
說到擅自更改生產(chǎn)工藝問題，近年來并不少見。最具代表性的應(yīng)屬2015年的銀杏葉風(fēng)波。在該輪風(fēng)波中，桂林興達(dá)藥業(yè)就是在一次飛檢中被發(fā)現(xiàn)存在擅自改變提取工藝等違法行為，而該藥企也為自己的違法行為付出了沉重的代價(jià)，最終落得被吊銷藥品生產(chǎn)許可證的終極處罰。
▍80%中藥企業(yè)會(huì)死掉？
業(yè)內(nèi)人士都清楚，藥企當(dāng)初申報(bào)一種藥品時(shí)，其工藝流程等是按照實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)上報(bào)的。在實(shí)際投入生產(chǎn)時(shí)，由于環(huán)境和設(shè)備的變化，藥品的穩(wěn)定性可能會(huì)出問題，這時(shí)藥企就不得不對(duì)工藝做調(diào)整，從而獲得相對(duì)正確的數(shù)據(jù)應(yīng)對(duì)飛檢以及其他各種檢查。
在新版GMP的軟、硬件要求和嚴(yán)格的飛檢下，對(duì)于制藥企業(yè)而言，還有一個(gè)致死的因素就是利潤。很多中小藥企一旦正規(guī)操作，在利潤面前就顯得完全沒有競爭力。因此，就有了簡化生產(chǎn)流程、篡改生產(chǎn)工藝等不合規(guī)行為。
有業(yè)內(nèi)人士表示，此輪核查風(fēng)暴，對(duì)于中藥生產(chǎn)來說，生搬硬套GMP不可能實(shí)現(xiàn)，徹底執(zhí)行的話，可能至少80%的中成藥將變成真的“假藥”，因?yàn)榘凑展に嚇?biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，基本不可能生產(chǎn)出完全標(biāo)準(zhǔn)的成藥。因?yàn)椋词拱凑誈AP種植藥材的管理實(shí)現(xiàn)了，中藥炮制的問題還是沒有解決。在這種情況下，80%中藥企業(yè)將迎來停產(chǎn)大潮或會(huì)死掉，甚至可能演變成一場轟轟烈烈的消滅中小型中藥企業(yè)的運(yùn)動(dòng)！
目前，對(duì)醫(yī)藥企業(yè)威懾力最大的是飛檢，因?yàn)榧词顾幤笸ㄟ^了GMP認(rèn)證，但若在生產(chǎn)中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)問題，證書就可能會(huì)被收回。未來，對(duì)于所有藥企而言，在合規(guī)生產(chǎn)，提高藥品質(zhì)量，才能成功應(yīng)對(duì)藥監(jiān)部門的各種飛檢，并為企業(yè)謀更大的發(fā)展。
附：國家食藥監(jiān)總局飛行檢查情況公告
企業(yè)名稱：四川西昌楊天制藥有限公司
檢查單位：國家食品藥品監(jiān)督管理總局核查中心、四川省食品藥品監(jiān)督管理局
事 由：案件線索
檢查發(fā)現(xiàn)問題：
（一）批生產(chǎn)記錄不真實(shí)。企業(yè)部分批次萬應(yīng)膠囊批生產(chǎn)記錄中使用的萬應(yīng)藥粉批次，與其生產(chǎn)車間辦公電腦中保存的藥粉入庫使用情況文件不一致。如：151103批萬應(yīng)膠囊（0.3g）批生產(chǎn)記錄顯示所使用的藥粉批號(hào)為140226和140227，但在生產(chǎn)車間辦公電腦文件顯示此批萬應(yīng)膠囊使用的是150901批萬應(yīng)藥粉；151105批萬應(yīng)膠囊（0.3g）批生產(chǎn)記錄顯示所使用的藥粉批號(hào)為140228和150302，但在上述電腦文件中顯示此批萬應(yīng)膠囊使用的是150901批萬應(yīng)藥粉；151106批萬應(yīng)膠囊（0.3g）批生產(chǎn)記錄顯示所使用的藥粉批號(hào)為150302和150901，但在上述電腦文件顯示此批萬應(yīng)膠囊使用的是150302批萬應(yīng)藥粉。
（二）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)不真實(shí)。一是企業(yè)QC精密儀器室高效液相色譜儀電腦（編號(hào)：2-146）中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)文件夾中有批號(hào)為“140225、140227、140228”的萬應(yīng)膠囊高效液相色譜圖，與該公司此三批萬應(yīng)膠囊成品檢驗(yàn)記錄中的高效液相色譜圖不一致。二是企業(yè)QC精密儀器室高效液相色譜儀電腦（編號(hào)：2-146）中，其日志瀏覽器中的多項(xiàng)原始數(shù)據(jù)未能找到相應(yīng)的圖譜文件。如：2015年9月18日的日志中，150802批產(chǎn)品有8個(gè)數(shù)據(jù)采集信息，存放在“D：液相萬應(yīng)成品2015年150802新建文件夾（2））”路徑中，但在相應(yīng)的存儲(chǔ)路徑“D：液相萬應(yīng)成品2015年150802”中并未發(fā)現(xiàn)有“新建文件夾（2）”及其圖譜，且150802批產(chǎn)品也只有4個(gè)檢測圖譜。2015年9月25日的日志中，150803批產(chǎn)品有9個(gè)樣品的數(shù)據(jù)采集信息，存放在“D：液相萬應(yīng)成品2015年150803復(fù)查”路徑中，但在相應(yīng)的存儲(chǔ)路徑“D：液相萬應(yīng)成品2015年150803”中并未發(fā)現(xiàn)有“復(fù)查”文件夾及其圖譜，且150803批產(chǎn)品也只有4個(gè)檢測圖譜。三是在企業(yè)口服固體制劑二車間辦公電腦和筆記本中，記錄有該企業(yè)萬應(yīng)膠囊（批號(hào)：160703）檢出大腸桿菌，但該企業(yè)沒有提供相應(yīng)的調(diào)查報(bào)告，該批次的微生物限度檢查記錄和檢驗(yàn)報(bào)告均沒有體現(xiàn)出該批次產(chǎn)品大腸桿菌檢出的相關(guān)信息。
（三）涉嫌在萬應(yīng)膠囊藥粉中非法添加鹽酸小檗堿。企業(yè)規(guī)定萬應(yīng)膠囊中間產(chǎn)品——萬應(yīng)藥粉含量測定以鹽酸小檗堿計(jì)，不得少于1.20%。在其生產(chǎn)車間辦公電腦“萬應(yīng)藥粉.xls”文件中，顯示有多項(xiàng)數(shù)據(jù)與實(shí)際生產(chǎn)記錄和質(zhì)量控制不符。如：一是表格中有多批次萬應(yīng)藥粉的批次對(duì)換和復(fù)測情況，以“老藥粉登記”為例，表格中標(biāo)有130312、130313、130314、130315分別換130521、130522、130523、130525；混粉后批號(hào)130315含量復(fù)測為1.27%。二是在標(biāo)有“范某某新打4批藥粉批號(hào)”的表格備注項(xiàng)下，成品批號(hào)131202、131203、131204項(xiàng)下填有“含量調(diào)為1.3加840g整粒后看含量鑒別總混”“含量調(diào)為1.3加970g整粒后看含量鑒別后總混”“含量調(diào)為1.3加744g整粒后看含量鑒別后總混”等內(nèi)容，而含量項(xiàng)下數(shù)據(jù)分別為0.91%、0.87%、0.97%。三是自130301批萬應(yīng)藥粉開始，大多數(shù)批次“藥粉含量”項(xiàng)下填有“**%”數(shù)據(jù)，藥粉含量后填有“加**g”數(shù)據(jù)。根據(jù)【加入量g/混合藥粉總量g+ 混粉測得含量%】公式計(jì)算，所得數(shù)值基本在1.30%左右。
（四）物料管理混亂。一是該企業(yè)與四川楊天生物制藥股份有限公司位于同一廠區(qū)，在廠區(qū)7號(hào)廠房二層兩家企業(yè)均設(shè)有倉庫。現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)批號(hào)為160902的萬應(yīng)膠囊（0.15g/粒）715件（待驗(yàn)狀態(tài)）和批號(hào)為160803萬應(yīng)膠囊（0.15g/粒）358件分別存放在四川楊天生物制藥股份有限公司庫房內(nèi)。二是企業(yè)存放于冷庫內(nèi)的6桶牛膽汁（每桶約40—50kg），沒有入庫單、物料臺(tái)賬、貨位卡、隨貨通行單等，外包裝無任何標(biāo)識(shí)，無法溯源。三是萬應(yīng)膠囊處方中使用的香墨，系從安徽省績溪縣上莊老胡開文墨廠購進(jìn)，該墨廠無《藥品生產(chǎn)許可證》和GMP證書。四是企業(yè)供應(yīng)商質(zhì)量檔案不完整，體外培育牛黃系從國藥控股湖北有限公司購進(jìn)，武漢健民大鵬藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，但未對(duì)國藥控股湖北有限公司進(jìn)行審計(jì)；牛膽汁系與個(gè)人簽訂的質(zhì)量保證協(xié)議，所附的動(dòng)物檢疫合格證明均為菜市場或牛市上銷售的牛肉證明，無法溯源和確保牛膽汁的質(zhì)量。五是改版前的萬應(yīng)膠囊說明書和包裝盒隨意存放在配電房，沒有任何賬目，且未按照不合格物料進(jìn)行管理；企業(yè)對(duì)存放在第10棟廠房內(nèi)的廢棄包材、不合格中間品及標(biāo)識(shí)為待銷毀的萬應(yīng)膠囊無任何管理措施。
處理措施：
四川西昌楊天制藥有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，國家食品藥品監(jiān)管總局要求四川省食品藥品監(jiān)管局監(jiān)督企業(yè)封存其庫存萬應(yīng)膠囊，收回該企業(yè)《藥品GMP證書》，責(zé)令企業(yè)召回已銷售產(chǎn)品，對(duì)企業(yè)違法違規(guī)生產(chǎn)行為立案調(diào)查。
企業(yè)名稱：湖北諾得勝制藥有限公司
檢查單位：國家食品藥品監(jiān)督管理總局核查中心、湖北省食品藥品監(jiān)督管理局
事 由：抽樣檢驗(yàn)
檢查發(fā)現(xiàn)問題：
一、涉嫌篡改、編造檢驗(yàn)原始記錄。
1、2015年、2016年生產(chǎn)的6批沉香化氣丸（批號(hào)：150301、150501、150901、160101、160301、160901）進(jìn)行橙皮苷的含量測定，在檢驗(yàn)記錄中發(fā)現(xiàn)存在修改進(jìn)樣時(shí)間現(xiàn)象。
2、企業(yè)制定的沉香藥材補(bǔ)充檢驗(yàn)方法是采用理化鑒別和薄層色譜鑒別對(duì)松香酸進(jìn)行檢查并用HPLC法進(jìn)行確證，其檢驗(yàn)記錄及檢驗(yàn)報(bào)告均有理化鑒別的檢驗(yàn)記錄和檢驗(yàn)結(jié)果，但企業(yè)實(shí)際上僅進(jìn)行了薄層色譜鑒別，未進(jìn)行理化鑒別。
二、現(xiàn)場對(duì)留樣樣品沉香化氣丸（批號(hào)：150301、150501、150901、160101、160901）、留樣藥材沉香（批號(hào)：150101、150301、160101）進(jìn)行檢驗(yàn)，批號(hào)150301、150501、150901、160101沉香化氣丸均檢出松香酸，涉嫌非法添加松香酸類物質(zhì)。
三、庫房保管員刪除成品庫電腦中2015年、2016年成品出入庫數(shù)據(jù)，現(xiàn)場無法提供成品入庫出庫紙質(zhì)或電子數(shù)據(jù)。
1、該公司2016年3月開始使用KingBox計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，現(xiàn)場無法打開，試圖恢復(fù)未成功，事后企業(yè)負(fù)責(zé)人解釋是因部分?jǐn)?shù)據(jù)存在不一致的問題，庫房保管員刪除了倉庫相關(guān)電子數(shù)據(jù)和KingBox計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)。
2、經(jīng)查成品庫電腦，在電腦的回收站中發(fā)現(xiàn)文件名為“成品庫”的文件夾，現(xiàn)場恢復(fù)該文件夾，文件夾中包含“2015年度成品庫數(shù)據(jù)”、“2016年度成品庫數(shù)據(jù)”、“成品庫相關(guān)表格數(shù)據(jù)”等三個(gè)文件夾。經(jīng)核對(duì)發(fā)現(xiàn)6批沉香化氣丸（批號(hào)：150301、150501、150901、160101、160301、160901）入庫數(shù)與批生產(chǎn)記錄的成品產(chǎn)量數(shù)不一致，入庫數(shù)均大于批生產(chǎn)記錄的成品數(shù)，6批批生產(chǎn)記錄的成品數(shù)分別為79600瓶、80000瓶、80800瓶、82000瓶、86800瓶、80000瓶，而成品庫入庫記錄數(shù)量分別為83000瓶、98800瓶、94800瓶、83600瓶、87200瓶、89200瓶。
四、原藥材庫“庫存商品明細(xì)表”顯示，2015年、2016年僅采購3批沉香藥材，批次、數(shù)量、供貨單位與財(cái)務(wù)的發(fā)票、藥材倉庫庫存表或藥材材料出入?yún)R總表中批次、數(shù)量、供貨單位不一致。
五、未按照中國藥典標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求，對(duì)陳皮、麥芽藥材的黃曲霉毒素進(jìn)行檢驗(yàn)。
處理措施：
湖北諾得勝制藥有限公司上述行為已違反《中華人民共和國藥品管理法》及藥品GMP相關(guān)規(guī)定，湖北省食品藥品監(jiān)管局已收回該企業(yè)《藥品GMP證書》，國家食品藥品監(jiān)管總局要求省局監(jiān)督企業(yè)封存其庫存沉香化氣丸，責(zé)令企業(yè)召回已銷售產(chǎn)品，對(duì)企業(yè)違法違規(guī)生產(chǎn)行為立案調(diào)查。
